Interacciones de cremallera estérica en el péptido cristalino artificial β

Jul 11, 2023

2 de agosto de 2023

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por el Instituto de Tecnología de Tokio

Las cremalleras estéricas son un tipo específico de estructura de embalaje hidrofóbica que se forma entre dos capas adyacentes de láminas β peptídicas en fibrillas de amiloide y similares. Estas estructuras desempeñan un papel crucial en la estabilidad y propagación de las fibrillas de amiloide y pueden ayudar en el diseño de nuevos materiales basados ​​en péptidos. Sin embargo, la creación de cremalleras estéricas artificiales es un desafío debido a la fuerte tendencia a la agregación de los péptidos de lámina β. Esto conduce a menudo a la formación de geles y fibrillas, lo que dificulta la obtención de estructuras en su forma cristalina.

Ahora, en un nuevo estudio publicado en el Journal of the American Chemical Society, investigadores de Japón, dirigidos por el profesor asociado Tomohisa Sawada del Instituto de Tecnología de Tokio (Tokyo Tech), han presentado un enfoque novedoso para la construcción de cremalleras estéricas artificiales cristalinas.

"Aunque estudios anteriores han revelado que los fragmentos de péptidos derivados de secuencias de proteínas nativas exhiben estructuras de cremallera estérica, sus diseños de novo rara vez se han estudiado", explica el Dr. Sawada.

Los investigadores comenzaron preparando estructuras tetrapeptídicas personalizadas Boc-3pa-X1-3pa-X2-OMe, donde Boc se refiere a terc-butoxicarbonilo, 3pa representa β-(3-piridil)-ʟ-alanina, OMe es el grupo metoxi y X1 y X2 indica los aminoácidos hidrófobos, concretamente alanina, valina, leucina, treonina y fenilalanina.

Las estructuras tetrapeptídicas se diseñaron de manera que los grupos piridilo y los grupos de aminoácidos hidrófobos formaran cadenas laterales a cada lado de la cadena principal del péptido. Esta disposición específica de los residuos en la secuencia peptídica jugó un papel crucial en la formación de cremalleras estéricas en estado cristalino.

Los fragmentos de tetrapéptido se introdujeron en microtubos junto con una sal metálica (Zn(NCS)2, AgNTf2 o AgOTf) y se incubaron a temperatura ambiente. Estas sales permitieron la formación de enlaces de coordinación reversibles entre el grupo piridilo de péptidos y los iones metálicos. Esencialmente, esta interacción evitó la agregación incontrolable de péptidos de lámina β, lo que llevó a la formación de cristales en forma de aguja que contienen cremalleras estéricas.

Utilizando diferentes combinaciones de aminoácidos hidrofóbicos en péptidos, los investigadores construyeron varias estructuras de cremallera estérica. Los aminoácidos hidrofóbicos que contienen cadenas laterales de metilo, como los grupos alanina, valina y leucina, dieron como resultado cremalleras estéricas de clase 1, con cadenas principales de péptidos dispuestas paralelas entre sí.

Además, el tipo de interacción entre las láminas β dependía del volumen estérico de las cadenas laterales alquílicas presentes en los aminoácidos hidrófobos. Por ejemplo, las estructuras tetrapeptídicas que contienen alanina, que tiene una cadena lateral de metilo más pequeña, exhibieron estructuras entrelazadas mediante interdigitación. Por el contrario, cuando las cadenas laterales alquílicas de los aminoácidos hidrófobos eran más grandes, como en la valina y la leucina, las láminas β se unían mediante contacto hidrófobo.

En particular, los investigadores observaron por primera vez una cremallera estérica de clase 3. Estas estructuras únicas surgieron debido a aminoácidos hidrófobos con grupos laterales distintos de los grupos alquilo, como la treonina y la fenilalanina. En estas cremalleras, dos láminas β estaban orientadas en la misma dirección, lo que aumenta la diversidad de configuraciones de cremalleras estéricas.

Finalmente, los investigadores ampliaron el sistema a una cremallera tipo perilla utilizando fragmentos de pentapéptido. "El diseño de materiales peptídicos basados ​​en cremalleras estéricas hasta ahora se ha limitado a sistemas biológicos. Los resultados actuales abren una nueva ruta para el diseño de materiales peptídicos artificiales basados ​​en estas estructuras", comenta el Dr. Sawada.

En conclusión, los conocimientos sobre las características estructurales de las cremalleras estéricas pueden allanar el camino para nuevas estrategias terapéuticas para prevenir o revertir enfermedades causadas por fibrillas de amiloide.

Más información: Eisuke Tsunekawa et al, Observaciones de difracción de electrones y rayos X de interacciones de cremallera estérica en nanoestructuras β cruzadas de péptidos inducidas por metales, Revista de la Sociedad Química Estadounidense (2023). DOI: 10.1021/jacs.3c04710

Información de la revista:Revista de la Sociedad Química Estadounidense

Proporcionado por el Instituto de Tecnología de Tokio