Medicina de Stanford

Jul 14, 2023

Un estudio masivo de datos médicos y genéticos muestra que las personas con una versión particular de un gen involucrado en la respuesta inmune tenían un menor riesgo de sufrir la enfermedad de Alzheimer y Parkinson.

30 de agosto de 2023 - Por Bruce Goldman

"Que este factor protector contra el Parkinson terminara teniendo el mismo efecto protector contra el Alzheimer me desconcertó; la noche después de que nos enteramos no podía dormir", dijo Emmanuel Mignot. Información privilegiada sobre anatomía

Aproximadamente una de cada cinco personas es portadora de una versión de un gen que, aunque en gran medida desconocido, parece conferir protección tanto contra la enfermedad de Alzheimer como contra la enfermedad de Parkinson, según descubrieron los investigadores de Stanford Medicine y sus colegas. Es posible que algún día estas personas afortunadas se beneficien aún más de una vacuna que podría retardar o detener la progresión de estas dos afecciones neurodegenerativas más comunes.

Un análisis de datos médicos y genéticos de cientos de miles de personas de diversos ancestros de varios continentes ha revelado que portar esta versión genética, o alelo, reducía las posibilidades de las personas de contraer Parkinson o Alzheimer en más de un 10% en promedio.

La evidencia sugiere que una proteína llamada tau, que es conocida por agregarse en el cerebro de los pacientes con Alzheimer, también puede estar involucrada, de alguna manera misteriosa, en el desarrollo de la enfermedad de Parkinson.

Los hallazgos y las implicaciones se describen en un artículo publicado en línea el 29 de agosto en Proceedings of the National Academy of Sciences. Emmanuel Mignot, MD, PhD, profesor Craig Reynolds de medicina del sueño y profesor de psiquiatría y ciencias del comportamiento, comparte la autoría principal con Michael Greicius, MD, profesor Iqbal Farrukh y Asad Jamal y profesor de neurología y ciencias neurológicas, y Jean -Charles Lambert, PhD, director de investigación del Inserm de la Universidad de Lille en Francia. Los autores principales son Yann Le Guen, PhD, subdirector de biología computacional en la unidad de ciencias cuantitativas de Stanford Medicine; Guo Luo, PhD, instructor de medicina del sueño; el ex becario postdoctoral Aditya Ambati, PhD; y Vincent Damotte, PhD, bioinformático asociado con el grupo de Lambert.

El alelo protector identificado en el estudio se llama DR4.

"En un estudio anterior descubrimos que portar el alelo DR4 parecía proteger contra la enfermedad de Parkinson", dijo Mignot. "Ahora hemos encontrado un impacto similar del DR4 en la enfermedad de Alzheimer".

Emmanuel Mignot

El equipo de Stanford Medicine combinó docenas de bases de datos médicas y genéticas recopiladas de numerosos países: en Europa, Asia Oriental, Medio Oriente y América del Sur y del Norte. En total, las bases de datos incluían a más de 100.000 personas con la enfermedad de Alzheimer y más de 40.000 con la enfermedad de Parkinson. Los científicos compararon la incidencia y la edad de aparición del Alzheimer y el Parkinson entre las personas con DR4 versus aquellas sin él y encontraron una reducción de riesgo de aproximadamente el 10% en aquellos que portaban DR4.

"Que este factor protector para el Parkinson terminara teniendo el mismo efecto protector con respecto al Alzheimer me dejó atónito", dijo Mignot. "La noche después de que nos enteramos de eso, no pude dormir".

Los investigadores también analizaron datos de los cerebros de autopsias de más de 7,000 pacientes de Alzheimer y encontraron que los portadores de DR4 tenían menos ovillos neurofibrilares (agregados largos y filamentosos, compuestos en gran parte de tau, que caracterizan la enfermedad de Alzheimer), así como una aparición más tardía de los síntomas, que sus homólogos que no son DR4. Se ha demostrado que la presencia de ovillos neurofibrilares se correlaciona fuertemente con la gravedad de la afección.

Ser portador de DR4 también se correlaciona con una aparición más tardía de los síntomas en los pacientes de Parkinson, aunque los ovillos neurofibrilares no suelen verse en esa enfermedad.

Este estudio insinúa que tau, un actor esencial en el Alzheimer, podría desempeñar también algún tipo de papel en el Parkinson, dijo Mignot, aunque no está claro cuál podría ser ese papel.

DR4 es uno de los numerosos alelos de un gen llamado DRB1, que a su vez es uno entre muchos de un gran complejo de genes, llamado complejo de antígeno de linfocitos humanos o HLA, que es crucial para hacer que el contenido interno de las células sea visible para el sistema inmunológico.

La membrana externa de una célula mantiene el interior de la célula adentro y el exterior afuera. Pero eso no es todo lo que hace. También sirve como ventana de visualización, exponiendo fragmentos de las proteínas de su interior al sistema inmunológico.

La exposición rutinaria de estos fragmentos, o péptidos (fragmentos independientes de proteínas trituradas) en la superficie de la célula (su membrana externa) permite que las células inmunes itinerantes los examinen detenidamente. Al inspeccionar los péptidos de la superficie celular, estas células inmunitarias que patrullan pueden ver si sucede algo raro en su interior, es decir, si alguna proteína extraña o alterada podría residir en la célula, lo que implica una infección o un estado canceroso, respectivamente.

Para facilitar este escaparate hay proteínas especializadas que pueden captar y encerrar todos estos péptidos y mostrarlos en las superficies celulares de una manera óptima para el reconocimiento inmunológico. Estas proteínas especializadas son productos de los genes HLA.

Cada uno de los numerosos genes HLA se presenta en una amplia variedad de alelos. Cada uno de nosotros hereda una colección diferente de estos alelos. Debido a que los productos proteicos de diferentes alelos HLA se unen a diferentes conjuntos de péptidos, la variedad de péptidos muestra cómo los sistemas inmunológicos varían de una persona a otra.

Cuando el sistema inmunológico detecta un péptido en la superficie que cree que nunca antes había visto, puede montar un poderoso ataque contra cualquier célula que muestre ese péptido en su superficie. De vez en cuando, la sentencia resulta ser un caso de error de identidad. La autoinmunidad es uno de esos fenómenos.

Mignot cree que DR4 está involucrado en lo que se ha llamado “autoinmunidad protectora”: cierto péptido que DR4 sabe cómo agarrarse y mostrar es en realidad un segmento químicamente modificado de una proteína normal que producen nuestras células: la tau. Es la modificación química la que está causando problemas.

Al observar los efectos beneficiosos del DR4 sobre los niveles de tau y las patologías tanto del Alzheimer como del Parkinson, los investigadores se centraron en la tau. Cortaron moléculas de la proteína en 482 péptidos que abarcaban colectivamente toda la secuencia de tau, luego las colocaron en platos separados junto con el producto proteico de DR4 (también llamado DR4) para ver si se une fuertemente a alguno de esos péptidos.

Además, los investigadores probaron todas las modificaciones químicas biológicamente probables que cada uno de esos péptidos puede acumular una vez que se produce dentro de una célula.

DR4 ejerció un control especialmente poderoso sobre un solo péptido. Este segmento de la proteína tau, llamado PHF6, se altera con frecuencia en el cerebro de los pacientes con Alzheimer mediante un cambio llamado acetilación: la fijación de un pequeño grupo químico a uno de los componentes básicos de la proteína en ese segmento. El PHF6 acetilado ya ha sido implicado en la tendencia de las moléculas tau a agregarse en ovillos neurofibrilares.

"El único péptido al que DR4 se unió fuertemente fue el PHF6, y solo cuando este péptido fue acetilado", dijo Mignot. Ya se sabe que la acetilación de PHF6 facilita la agregación de tau en ovillos neurofibrilares, anotó.

La acetilación puede "engañar" al sistema inmunológico haciéndole pensar que PHF6 es un extraño y una amenaza, dijo Mignot, lo que lleva al sistema inmunológico a atacar y demoler ovillos neurofibrilares incipientes.

Él cree que puede ser posible hacer que DR4 funcione más en quienes lo portan mediante la creación de una vacuna que consista en PHF6 acetilado. Al llamar la atención del sistema inmunológico sobre este péptido modificado, dicha vacuna podría interferir con la agregación de tau. En las personas que portan cualquiera de las variantes protectoras de DR4 (no todas son protectoras) y cuyos cerebros han comenzado a acumular agregados de tau, una vacuna podría retrasar la aparición o retardar la progresión del Alzheimer y posiblemente del Parkinson, sugirió Mignot.

Las personas que no son portadoras de DR4 no se beneficiarían de esta vacuna, anotó Mignot. Además, DR4 se presenta en un espectro de subtipos, que se distinguen por diferencias minúsculas en su secuencia genética. De los seis o siete subtipos más comunes de DR4, uno puede ser más común entre personas de una ascendencia, mientras que otros pueden ser más dominantes en personas de otras ascendencias. El subtipo DR4 más común entre los asiáticos orientales no parece ayudar tanto a prevenir cualquiera de las enfermedades neurodegenerativas como lo hacen, por ejemplo, los subtipos DR4 más comunes en otras poblaciones.

Se debería realizar un análisis de sangre para ver quién debería o no vacunarse, dijo Mignot.

La oficina de licencias de tecnología de la Universidad de Stanford ha presentado una solicitud de patente sobre propiedad intelectual asociada con los hallazgos de este estudio.

Unos 160 investigadores adicionales de otras tantas instituciones en aproximadamente 25 países contribuyeron al trabajo.

El estudio fue financiado por los Institutos Nacionales de Salud (subvenciones AG060747, AG066206 y AG066515), la Unión Europea, la Fundación Michael J. Fox, la Asociación de Alzheimer, el Fondo Iqbal Farrukh y Asad Jamal, el BioBanco Europeo de ADN de Alzheimer, el Japón Agencia de Investigación y Desarrollo Médico, el Centro Einstein de Neurociencias de Berlín, el Consejo Sueco de Investigación, el Consejo Europeo de Investigación y el Apoyo Estatal Sueco a la Investigación Clínica.

Acerca de la medicina de Stanford

Stanford Medicine es un sistema de salud académico integrado que comprende la Facultad de Medicina de Stanford y los sistemas de prestación de atención médica pediátrica y de adultos. Juntos, aprovechan todo el potencial de la biomedicina a través de la investigación colaborativa, la educación y la atención clínica de los pacientes. Para obtener más información, visite med.stanford.edu.

Un factor de riesgo genético que se encuentra prácticamente exclusivamente entre personas de ascendencia africana al menos parcial aumenta sustancialmente el riesgo de sufrir la enfermedad de Alzheimer, pero sólo en ocasiones.

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