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Un nuevo tratamiento oral es prometedor desde el punto de vista temprano en el mieloma en recaída/refractario

Aug 23, 2023Aug 23, 2023

por Charles Bankhead, editor senior, MedPage Today 30 de agosto de 2023

Un nuevo agente degradador de proteínas mostró una actividad prometedora en pacientes con mieloma múltiple en recaída o refractario, según mostraron los resultados de un ensayo clínico preliminar.

Entre 101 pacientes que recibieron la dosis recomendada de fase II de mezigdomida oral en combinación con dexametasona, la tasa de respuesta objetiva fue del 41%. Todos los pacientes tenían enfermedad refractaria de triple clase y el 30% había tenido exposición previa a una terapia dirigida al antígeno de maduración de células B (BCMA).

La neutropenia y la infección ocurrieron en la mayoría de los pacientes tratados con mezigdomida, pero los efectos secundarios fueron leves o moderados en la mayoría de los casos, informaron Paul G. Richardson, MD, del Dana-Farber Cancer Institute en Boston, y los coautores en el New England Journal of Medicamento.

"Este estudio tuvo como objetivo determinar la ventana terapéutica y lograr una degradación rápida, prolongada y máxima del sustrato para una respuesta rápida a la enfermedad y al mismo tiempo mitigar los efectos tóxicos hematológicos", escribieron los autores en conclusión. "La mezigdomida más dexametasona mostró una eficacia preliminar prometedora en esta población fuertemente pretratada, siendo la mielosupresión y la infección los principales efectos tóxicos".

La evolución de la mezigdomida representa "el último capítulo de una historia que comenzó con la infamia clínica hace más de 60 años", escribió Jake Shortt, MBChB, PhD, de la Universidad de Monash en Clayton, Australia, en un editorial adjunto. La mezigdomida se dirige al cereblon, el compañero de unión largamente buscado de la talidomida, que fracasó notoriamente como sedante durante el embarazo, pero encontró un hogar como el primer tratamiento altamente activo para el mieloma. Como se descubrió en 2010, el cereblon desempeña un papel crucial en la degradación de proteínas, pero también fue el culpable de la teratogenicidad asociada a la talidomida.

La tasa de respuesta para un régimen totalmente oral fue alentadora, pero la mediana de supervivencia libre de progresión (SSP) relativamente breve de 4,4 meses demostró que se requiere más trabajo, añadió.

"Aunque la mezigdomida es activa en células con niveles bajos de cereblón, no puede funcionar en ausencia total de cereblón ni superar los mecanismos de resistencia independientes del cereblón", continuó Shortt. "Más estudios determinarán la seguridad y eficacia de la mezigdomida concomitantemente con otras terapias contra el mieloma".

"Al mismo tiempo, el campo del mieloma está siendo revolucionado por las inmunoterapias, como los anticuerpos biespecíficos y las células T receptoras de antígenos quiméricos", señaló. "Debido a que la mezigdomida tiene las mismas características inmunoestimulantes que sus antecesores IMiD [fármaco inmunomodulador], también puede combinarse bien con estos enfoques basados ​​en células efectoras inmunes".

A pesar de la gran cantidad de nuevas terapias efectivas para el mieloma, casi todos los pacientes eventualmente recaen, desarrollan enfermedad refractaria o ambas cosas, señalaron Richardson y sus coautores en su introducción. Cada remisión se vuelve más breve que la anterior. Persiste la necesidad de medicamentos alternativos con seguridad y facilidad de administración favorables.

La mezigdomida es uno de los dos moduladores de la ligasa E3 de cereblon en desarrollo, el otro es la iberdomida (CC-220). La mezigdomida fue diseñada para apuntar a Ikaros y Aiolos, factores de transcripción clave en el desarrollo y diferenciación de las células hematopoyéticas, continuaron los autores. Los estudios in vitro mostraron que la degradación inducida por mezigdomida de los dos factores mejoró los efectos citotóxicos en las células de mieloma, incluidas las células resistentes a los IMiD lenalidomida (Revlimid) y pomalidomida (Pomalyst) y con regulación negativa del cereblón.

Tras los resultados alentadores con mezigdomida en modelos ex vivo, los investigadores llevaron a cabo un estudio clínico de fase I/II multicéntrico, de aumento y expansión de dosis. La fase I incluyó 77 pacientes y 13 niveles de dosis de mezigdomida, administrada con dexametasona. Una cuarta parte de los pacientes tuvo respuestas objetivas, incluida una respuesta completa.

La elegibilidad para la fase II incluyó enfermedad refractaria a un IMiD, un glucocorticoide, un inhibidor del proteasoma y un anticuerpo anti-CD38. Una tasa de respuesta ≤12% se consideraría un resultado negativo.

Los 101 pacientes incluidos en el análisis de datos habían recibido una media de seis líneas de terapia previas y tres cuartas partes de los pacientes se habían sometido a un trasplante de células madre. Los eventos adversos (EA, todos los grados) más comunes fueron neutropenia (77%), infección (65%), anemia (52%) y trombocitopenia (43%). Se produjo neutropenia febril en el 15% de los pacientes. Los AA de grado 3/4 más comunes fueron neutropenia (22 % de grado 3 y 54 % de grado 4), infección (29 % y 6 %) y anemia (35 % y 1 %). Se produjo neutropenia febril de grado 3 en el 13% de los pacientes y de grado 4 en el 2%.

Los EA provocaron una reducción de la dosis de mezigdomida en el 29% de los pacientes y la interrupción del tratamiento en el 6%. Tres cuartas partes de los pacientes recibieron apoyo con factor de crecimiento. Las 41 respuestas objetivas tuvieron una duración media de 7,6 meses. La tasa de respuesta general fue del 30 % para los pacientes con plasmocitomas y del 50 % para los pacientes con exposición previa a la terapia anti-BCMA. Un tercio de los pacientes con citogenética de alto riesgo respondieron a la mezigdomida.

"Este estudio representa la culminación de los descubrimientos realizados durante la última década relacionados con el mecanismo de acción de los agentes inmunomoduladores en el mieloma múltiple", escribieron los autores en su discusión sobre los hallazgos. "La lenalidomida y la pomalidomida se desarrollaron empíricamente sobre la base de observaciones clínicas".

"La comprensión de que actúan como pegamentos moleculares para cooptar cereblon para que se dirija a Ikaros y Aiolos para la ubiquitinación y la degradación proteasomal se produjo después de su aprobación", continuaron. "Este hallazgo también condujo a nuevos conocimientos sobre los mecanismos de resistencia, incluida la desregulación del cereblón. La mezigdomida se diseñó sobre la base de estos conocimientos para lograr una degradación profunda y sostenida de Ikaros y Aiolos y superar la regulación negativa del cereblón y las mutaciones observadas en algunos pacientes".

Charles Bankhead es editor senior de oncología y también cubre urología, dermatología y oftalmología. Se unió a MedPage Today en 2007. Seguir

Divulgaciones

El estudio fue apoyado por Celgene.

Richardson reveló relaciones con AstraZeneca, Celgene, GSK, Janssen, Karyopharm, Oncopeptides, Sanofi, Secura Bio y Takeda.

Shortt reveló relaciones con Bristol Myers Squibb, Amgen Australia, Astex Pharmaceuticals, Astellas, Otsuka, Pfizer, Novartis y Mundipharma.

Fuente principal

Revista de medicina de Nueva Inglaterra

Fuente de referencia: Richardson PG, et al "Mezigdomida más dexametasona en mieloma múltiple en recaída y refractario" N Engl J Med 2023; DOI: 10.1056/NEJMoa2303194.

Fuente secundaria

Revista de medicina de Nueva Inglaterra

Referencia de la fuente: Shortt J "Mezigdomida y mieloma múltiple" N Engl J Med 2023; DOI: 10.1056/NEJMe2307370.